Uma equipe de pesquisadores liderada pelo Caltech descobriu que um metabólito de pequena molécula, produzido por bactérias que residem no intestino do camundongo, pode viajar para o cérebro e alterar a função das células cerebrais, levando ao aumento da ansiedade nos camundongos. O trabalho ajuda a descobrir uma explicação molecular para observações recentes de que as mudanças no microbioma intestinal estão associadas a comportamentos emocionais complexos.
A pesquisa foi conduzida principalmente no laboratório de Sarkis Mazmanian, Luis B. e Nelly Soux Professor de Microbiologia e membro do corpo docente afiliado ao Instituto de Neurociência Tianqiao e Chrissy Chen da Caltech. Um artigo descrevendo o estudo foi publicado em 14 de fevereiro na revista Nature .
Décadas de pesquisa mostraram que as comunidades de bactérias que habitam os intestinos dos animais (o microbioma) influenciam o sistema imunológico e o metabolismo; estudos nos últimos anos ligaram o microbioma à função cerebral e ao humor. Pessoas com certas condições neurológicas têm comunidades de bactérias intestinais distintamente diferentes. Além disso, estudos em camundongos mostraram que a manipulação dessas comunidades pode alterar os estados neurodesenvolvimentais e neurodegenerativos, melhorando ou exacerbando os sintomas.
“Tem sido muito difícil mostrar a causa entre algo que está acontecendo no intestino e no cérebro, em vez de apenas associações entre os estados da doença e a presença ou ausência de certos micróbios”, diz Brittany Needham, primeira autora do novo estudo e pós-doutoranda. estudioso no laboratório Mazmanian. “Estávamos interessados em tentar entender as mensagens moleculares que circulam entre o intestino e o cérebro, e como esses sinais podem levar a mudanças no comportamento”.
Este estudo se concentrou em um metabólito bacteriano (um subproduto de micróbios) chamado 4-etilfenil sulfato, ou 4EPS. Inicialmente produzido por micróbios nos intestinos, o 4EPS é então absorvido pela corrente sanguínea e circula por todo o corpo em humanos e camundongos. Em 2013, o laboratório Mazmanian mostrou que essa molécula em particular estava presente em níveis mais altos em camundongos com desenvolvimento neurológico alterado, especificamente, um modelo de camundongo de autismo e esquizofrenia. Embora outros aspectos do microbioma alterado difiram do microbioma saudável, os níveis de 4EPS foram de longe os mais diferentes. Além disso, em uma triagem de amostras de sangue humano de 231 indivíduos, os níveis de 4EPS foram cerca de sete vezes maiores em crianças no espectro do autismo do que em crianças neurotípicas.
Neste trabalho, a equipe se concentrou nos efeitos do 4EPS em modelos de ansiedade em camundongos. Embora os transtornos de ansiedade em humanos sejam complexos, os modelos animais fornecem uma maneira de estudar as mudanças precisas no cérebro e no corpo que levam a comportamentos ansiosos. A “ansiedade” em camundongos é medida pela vontade de explorar ou se esconder em um novo espaço, bem como pelo tempo gasto em um ambiente arriscado. Camundongos ousados explorarão um novo espaço, farejando, mas ratos ansiosos se esconderão, como se estivessem enfrentando um predador, em vez de explorar.
O estudo comparou dois grupos de ratos de laboratório: um grupo foi colonizado com um par de bactérias que foram geneticamente modificadas para produzir 4EPS; o grupo controle de camundongos foi colonizado com bactérias idênticas, exceto que não tinham a capacidade de produzir 4EPS. Em seguida, os camundongos foram apresentados a uma nova arena e os pesquisadores mediram o comportamento de cada camundongo.
Os camundongos com 4EPS passaram muito menos tempo explorando a área e mais tempo se escondendo em comparação com suas contrapartes sem 4EPS, indicando níveis mais altos de ansiedade. As varreduras cerebrais dos camundongos 4EPS também mostraram que algumas das regiões cerebrais associadas ao medo e à ansiedade foram mais ativadas, além de mudanças gerais na atividade cerebral e na conectividade funcional.
Olhando mais de perto as células cerebrais dentro dessas regiões alteradas, a equipe descobriu que células específicas chamadas oligodendrócitos foram alteradas. Essas células são importantes em parte porque produzem uma proteína chamada mielina, que atua como um revestimento protetor em torno de neurônios e fibras nervosas chamadas axônios, como isolamento em torno de um fio elétrico. A equipe descobriu que, na presença de 4EPS, os oligodendrócitos são menos maduros e, consequentemente, produzem menos mielina, levando a um isolamento mais fino ao redor dos axônios.
No entanto, quando os camundongos 4EPS foram tratados com uma droga conhecida por aumentar a produção de mielina em oligodendrócitos, a droga foi capaz de superar os efeitos negativos do 4EPS – os camundongos recuperaram a produção normal de mielina e os comportamentos ansiosos foram reduzidos.
Em um estudo relacionado que apareceu simultaneamente na revista Nature Medicine , Needham mostrou que o tratamento de camundongos com uma droga oral para absorver e remover 4EPS de seus sistemas levou a reduções nos comportamentos ansiosos. Esse resultado permitiu um pequeno estudo clínico que também deu a droga a humanos em um estudo aberto (sem placebo ou grupo controle). Sequestrar 4EPS no intestino humano levou a níveis reduzidos de 4EPS no sangue e na urina, e muitos dos 26 participantes do estudo apresentaram níveis gerais de ansiedade diminuídos.
“É uma prova de conceito emocionante que um metabólito microbiano específico altera a atividade das células cerebrais e comportamentos complexos em camundongos, mas como isso está acontecendo permanece desconhecido”, diz Mazmanian. “A estrutura básica para a função cerebral inclui a integração de pistas sensoriais e moleculares da periferia e até do ambiente. O que mostramos aqui é semelhante em princípio, mas com a descoberta de que a molécula neuroativa é de origem microbiana. Acredito que este trabalho tenha implicações para ansiedade humana ou outras condições de humor.”
Os próximos passos do trabalho são examinar os mecanismos pelos quais o 4EPS afeta os oligodendrócitos – com quais proteínas ele pode estar interagindo, se o 4EPS está afetando mudanças diretamente no cérebro ou se está afetando outra parte do corpo e esses efeitos são fazendo seu caminho até o cérebro. Além disso, será fundamental mostrar que os dados humanos têm efeito em um ensaio clínico bem-poderoso e controlado, que está em andamento.
Além de Needham e Mazmanian, os coautores da Caltech são o ex-técnico de pesquisa Mark Adame; técnico de pesquisa Joseph Boktor; ex-bolsista de pós-doutorado Wei-Li Wu (agora da Universidade Nacional Cheng Kung em Taiwan); bolsista de pós-doutorado Claire Rabut; cientista EM Mark Ladinsky; professor de química Son-Jong Hwang; a estudante de pós-graduação Jessica Griffiths; Pamela Bjorkman, Professora David Baltimore de Biologia e Bioengenharia, Professora do Instituto Merkin e diretora executiva de biologia e engenharia biológica; e Mikhail Shapiro, professor de engenharia química e investigador do Howard Hughes Medical Institute.
Os co-autores adicionais são Masanori Funabashi da Universidade de Stanford e Daiichi Sankyo RD Novare Co.; Zhuo Wang, Yumei Guo e Daniel Holschneider da USC; Jillian Haney e Daniel Geschwind da UCLA; Qiyun Zhu da UC San Diego e da Arizona State University; Rob Knight da UC San Diego; e Michael Fischbach da Universidade de Stanford.
O financiamento foi fornecido pelo Center for Environmental Microbial Interactions, National Science Foundation, Human Frontier Science Program, National Institutes of Health, Ministério da Ciência e Tecnologia de Taiwan, Heritage Medical Research Institute e Lynda e Blaine Fetter. Sarkis Mazmanian é cofundador da Axial Therapeutics, que conduziu o ensaio clínico.promoção especial
Explore as últimas pesquisas científicas sobre sono e sonhos neste curso online gratuito da New Scientist — Inscreva-se agora >>>
Referência do jornal :
- Brittany D. Needham, Masanori Funabashi, Mark D. Adame, Zhuo Wang, Joseph C. Boktor, Jillian Haney, Wei-Li Wu, Claire Rabut, Mark S. Ladinsky, Son-Jong Hwang, Yumei Guo, Qiyun Zhu, Jessica A Griffiths, Rob Knight, Pamela J. Bjorkman, Mikhail G. Shapiro, Daniel H. Geschwind, Daniel P. Holschneider, Michael A. Fischbach, Sarkis K. Mazmanian. Um metabólito derivado do intestino altera a atividade cerebral e o comportamento de ansiedade em camundongos . Natureza , 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04396-8
Fonte: Instituto de Tecnologia da Califórnia. “Um composto microbiano no intestino leva a comportamentos ansiosos em camundongos”. ScienceDaily. ScienceDaily, 14 de fevereiro de 2022. <www.sciencedaily.com/releases/2022/02/220214121254.htm>.
